Yu-Gi-Oh! 5D's se desarrolla en la Ciudad de Nueva Domino algún tiempo después de los hechos relativos a Yugi Muto y Jaden Yuki (posiblemente en el año 2021). Una nueva forma de duelo, "Turbo Duelo", (Duelo Montado) tiene lugar en motocicletas llamado "Corredores de Duelo" y utilizando la carta mágica de campo Mundo de Velocidad. Mientras que el duelo normal todavía existe, los Turbo Duelo se han convertido en una forma popular de entretenimiento para los espectadores que verlos en los estadios diseñados especialmente para esto parecidos a los estadios que La Corporación Kaiba posee.

Saku Ôyagi es un ratón de bibioteca (nerd) que viaja de regreso a su ciudad natal para entrar como novato a la escuela. Ahí se encuentra con su amiga de la infancia Mihoshi Akeno, de nuevo, aunque su relación de amigos terminó algo incomoda dado un evento traumático en el pasado. Sin embargo, Mihoshi invita a Saku al club de astronomía que ella fundó, lo que dará lugar a la comedia romántica que sucederá entre ambos.