Un virus mortal ha sido liberado sobre la población de Raccoon City. Alice (Milla Jovovich), una de las supervivientes del desastre bioquímico, se encuentra en el corazón de esta devastada ciudad. Sometida a experimentos que han alterado su genética, ahora posee fuerza, sentidos y destreza sobrehumana. Estas habilidades, y más, serán las que deba utilizar quien quiera sobrevivir en esta nueva aventura. Junto con otros supervivientes deberá escapar de la cada vez más peligrosa Raccoon City. Para alcanzar su meta necesitarán luchar contra las fuerzas de la Umbrella Corporation, las violentas criaturas de bioingeniería creadas en sus laboratorios, los zombies que plagan la ciudad y, finalmente, enfrentarse a la más colosal y mortal de estas creaciones: Nemesis.

Luke McNamara, un estudiante universitario perteneciente a la clase trabajadora, se une a una fraternidad elitista y secreta conocida como "The Skulls", esperando conseguir ser aceptado en la escuela de derecho de Harvard. Su fascinación inicial se verá enturbiada por una serie de incidentes, entre ellos el suicidio de su compañero de cuarto, un estudiante de periodismo.

Amy, Travis y Graham son un grupo de estudiantes de cinematografía que sueñan con llegar a hacerse famosos en Hollywood. Sin embargo, para conseguirlo primero deberán sobrevivir a su último semestre en la Universidad Alpine, una famosa escuela de cine donde la competencia entre los alumnos es capaz de acabar con cualquiera, literalmente. En Alpine, un estudiante de último curso recibirá el prestigioso premio Hitchcock a la mejor tesis realizada en forma de largometraje, un galardón que garantiza al ganador iniciar una brillante carrera en Hollywood. Amy Mayfield, una joven estudiante de cine documental, está decidida a hacerse con el premio. Durante un encuentro con Reese, la nueva encargada de seguridad del campus, Amy empieza a interesarse por la historia que rodea a una Leyenda Urbana ambientada en la Universidad de Pendleton, uno de los lugares en los que Reese trabajó anteriormente.

John (James Caviezel) vive obsesionado con la muerte de su padre, un bombero (Dennis Quaid), que pereció 30 años antes durante un incendio. Un día, un extraño fenómeno meteorológico le permite hablar con él, a través de un viejo equipo de radioaficionado con el que se comunica con el pasado: John informa a su padre de los errores cometidos en aquel incendio y así evita su muerte. Sin embargo, de este vuelco del destino se derivarán otros trágicos acontecimientos.

Narra la historia de los hermanos Mitchell, autores de la conocida película X "Tras la puerta verde", un filme que impulsó el cine porno en Estados Unidos.

Todo se lleva a cabo en las gradas del Wrigley Field, estadio de béisbol de la ciudad de Chicago. Los personajes son un montón de fanáticos de los Chicago Cubs, viendo un partido de su equipo en una tarde de verano. La mayoría de ellos se conocen entre sí; aunque no necesariamente se toleran como podría esperarse. Mientras el juego se está disputando, en las tribunas todos beben cerveza, y empiezan las apuestas y las bromas que en un principio son amistosas pero luego se tornan cada vez más pesadas.