Narra la historia de los Walker, cinco hermanos que están a punto de descubrir que su familia no es tan idílica y modélica como creían, sino que oculta secretos que o los separarán dramáticamente o, por el contrario, los harán todavía más inseparables. La narradora es Kitty (Calista Flockhart), la hija predilecta del padre y una popular locutora de radio. Tras la muerte de su progenitor, la seguridad de los Walker se tambalea, lo que les obligará a replantearse sus vidas.

La serie sigue a una adolescente soñadora de Texas, Jessie, que se traslada a Nueva York y comienza su vida fuera del medio rural. Ella consigue un trabajo como niñera para cuatro niños cuyos padres son millonarios. Jessie debe lidiar con los cuatro niños, uno de sus amigos imaginarios y una mascota de carpincho. A medida que navega por la vida en la gran ciudad, Jessie encuentra aliados en el mayordomo, Bertram, y el portero de 20 años, Tony. A partir de ahí, el personaje se encuentra en miles de situaciones divertidas.

Cuando Leo se muda a la casa de última generación que comparte con su padrastro inventor, Donald Davenport, su madre, Tasha, y Eddy, el ordenador inteligente de la casa, descubre un laboratorio secreto bajo tierra con tres adolescentes sobrehumanos: Adam, el fuerte, Bree, la rápida y Chase, el listo.