Un sheriff regresa al lugar en el que hace mucho tiempo atrás se produjo un accidente que lleva toda la vida tratando de olvidar. A cada paso que da más claros son los recuerdos de ese día. Enfrentado de nuevo a su error, debe de encontrar las fuerzas para seguir adelante.

Desde que era pequeño, Mike Wazowski ha soñado con ser asustador y sabe que los mejores asustadores estudian en Monstruos University (MU). Pero durante su primer semestre en MU, los planes de Mike se desmoronan cuando se cruza con el listillo de James P. Sullivan, un asustador nato. El descontrolado espíritu competitivo de la pareja hace que los dos sean expulsados del programa de asustadores de la Universidad. Entonces se dan cuenta de que si quieren cumplir sus sueños, tienen que trabajar en equipo junto con un grupo de monstruos marginados.

Helen tiene que liderar una campaña para que los superhéroes regresen, mientras Bob vive su vida 'normal' con Violet, Dash y el bebé Jack-Jack —cuyos superpoderes descubriremos—. Su misión se va a pique cuando aparece un nuevo villano con un brillante plan que lo amenaza todo. Pero los Parr no se amedrentarán y menos teniendo a Frozone de su parte.