En una alegre urbanización con cuidados jardines rodeados por verjas de madera pintadas de blanco y llenos de rosales, sobresale una casa negra con el césped amarillento. Los vecinos ignoran que debajo de la vivienda hay un enorme escondite secreto. Allí está Gru, rodeado por un pequeño ejército de lacayos, planeando el mayor robo de toda la historia. ¡Va a hacerse con la luna!

A Gru lo han despedido. Se ha quedado sin trabajo porque ha dejado escapar al supervillano Balthazar Bratt, estrella infantil de los años 80 que con la llegada de la pubertad lo perdió todo y ha estado creando el caos en todo el planeta. Además, Gru va a conocer a su hermano gemelo Dru y tendrá que decidir si está listo para continuar la tradición familiar de dedicarse al crimen, y unirse a el para llevar a cabo un último golpe. Aunque ha dejado esa vida atrás… ¿volverá a convertirse Gru en un villano?

Aunque ha vivido durante toda su vida en una burbuja de plástico y bajo la vigilancia de su sobreprotectora madre, Jimmy Livingston (Jake Gyllenhaal) nunca pensó que estuviera perdiendo nada, hasta que la chica a la que ama desde su infancia (Marley Shelton), se marcha a las cataratas del Niágara para casarse con otro. Para impedirlo, Jimmy se las ingenia para diseñar una burbuja móvil e ir en su busca para impedir la boda y confesarle su amor.