Hedwig se sometió a una operación de cambio de sexo que le permitió casarse con un soldado americano y alcanzar la libertad al otro lado del Muro de Berlín. Sin embargo, la operación salió mal y Hedwig se quedó con esa “pulgada irritada” (“angry inch”) que da nombre a la película. En un parque de caravanas de Kansas, Hedwig decidió formar un grupo de rock. Así conoció a Tommy Gnosis, un joven que fue su amante y protegido antes de abandonarla, robarle sus canciones y triunfar como estrella del rock. Acompañada de su grupo paneslavo, “The Angry Inch”, siguió a Tommy en su gira, tocando en locales medio vacíos. Por medio de un collage de canciones, flashbacks e imágenes animadas, Hedwig cuenta la historia de su vida e intenta sacar partido de la prensa amarilla que se interesa por ella por haber sido amante del famoso cantante de rock Tommy Gnosis.

En Brooklyn, un solitario camarero rescata a un cachorro de un cubo de basura. Sus problemas empiezan cuando aparece el dueño del animal, un hombre con problemas mentales que, además, está involucrado en una conspiración criminal que se planea en el bar en el que trabaja el camarero.

15 años después de la Segunda Guerra Mundial, un equipo de agentes secretos se reúne para rastrear a Adolf Eichmann, el infame arquitecto nazi del Holocausto, que había escapado de la justicia tras la guerra.

Tres historias sobre el mundo de los opiáceos chocan entre sí: un traficante de drogas planea una operación que implica a varios cárteles entre Canadá y los Estados Unidos; un arquitecto que se recupera de una fuerte adicción al OxyContin descubre la verdad que esconde su hijo de su relación con la droga; un profesor de universidad trata de averiguar qué relación une al gobierno con una compañía farmacéutica que está diseñando un nuevo analgésico que aseguran no "provoca ninguna adicción".

A un actor muy inseguro (Paul Giamatti), su papel en la obra teatral "El tío Vania" de Chejov le produce una enorme ansiedad. Cuando, en un estado de bloqueo total, lee un artículo del New Yorker en el que una empresa de alta tecnología ofrece aliviar los sufrimientos por medio de la congelación del alma, Paul decide someterse a la prueba.