La trama se centra en la clase 3-E de la secundaria Kunugigaoka, que tiene por objetivo matar a su profesor: "Koro-sensei", un ser con tentáculos que destruye parcialmente la Luna dejando una permanente Luna creciente y amenaza con destruir la Tierra en el plazo de un año, a menos que uno de sus alumnos lo asesine antes de la graduación. Para motivar a la clase a acabar con Koro-sensei, el gobierno promete dar como recompensa 10 mil millones de yenes a quien lo consiga.

En un universo paralelo situado en un mundo de juego de rol, los estudiantes de la Academia Kunugigaoka son héroes en entrenamiento mientras que los estudiantes de clase 3-E son aquellos que poseen bugs —errores informáticos—, siendo considerados más débiles que los otros héroes. La clase 3-E tiene como tarea derrotar a su profesor, Koro-sensei, un Rey Demonio que intencionalmente les entrena para que algún día puedan ser capaces de derrotarlo.

Kiyotaka Ayanokouji acaba de entrar en la Academia Tokyo Koudo Ikusei, de la cual se dice que el 100% de sus estudiantes acaban yendo a la universidad o encontrando un buen trabajo. Sin embargo nuestro protagonista acaba en la Clase 1-D, donde la escuela pone a todos los alumnos con problemas. Y lo que es más, cada mes la escuela otorga a los estudiantes puntos por valor de 100.000 yenes, y las clases emplean un sistema por el cual se puede hablar, dormir e incluso molestar a los compañeros durante las clases.