Yu-Gi-Oh! 5D's se desarrolla en la Ciudad de Nueva Domino algún tiempo después de los hechos relativos a Yugi Muto y Jaden Yuki (posiblemente en el año 2021). Una nueva forma de duelo, "Turbo Duelo", (Duelo Montado) tiene lugar en motocicletas llamado "Corredores de Duelo" y utilizando la carta mágica de campo Mundo de Velocidad. Mientras que el duelo normal todavía existe, los Turbo Duelo se han convertido en una forma popular de entretenimiento para los espectadores que verlos en los estadios diseñados especialmente para esto parecidos a los estadios que La Corporación Kaiba posee.

Natsume es un chico que ha tenido una vida difícil desde pequeño, puesto que puede ver espíritus llamados Youkai, un buen día algunos de esos espíritus empiezan a atacarle pidiéndole "El Libro de los Amigos" éste libro, es un diario que le dejó su abuela Reiko que también podía ver los espíritus perfectamente. Ésta fue quien encerró el nombre de muchos de los Youkai, impidiendo así que pudiesen ser libres. Natsume, junto con su amigo y guardaespaldas, decidirá ayudar a los Youkai y liberarlos devolviéndoles su nombre.