Es el año 3069 y la Tierra ha sido expoliada de sus recursos naturales, arrasada por la guerra y la destrucción del ozono; ahora sólo es un desierto desolado. Los humanos que habitan este yermo páramo no solamente buscan comida, sino también un Dios que los salve de su miseria. Su búsqueda terminará pronto, cuando Charly Hanson regrese a salvarlos.

Derek Zoolander (Stiller) ha sido el modelo masculino más cotizado durante los últimos 3 años. La noche de la gala que podría suponer su cuarta corona, el galardón se lo lleva un nuevo modelo llamado Hansel (Wilson). Derek queda en entredicho y como un idiota, y decide retirarse. Sin embargo, un prestigioso diseñador le pide que desfile para él.

Oscar Grubman, un estudiante de quince años que habla francés y cita a Voltaire, considera que las chicas de su edad ni han vivido ni saben lo suficiente para resultar interesantes. Así que, cuando vuelve a su casa de Manhattan para pasar las vacaciones de Thanksgiving con su padre, que se ha vuelto a casar, intentará seducir a su madura madrastra.

Los miembros de una compañía de cine independiente están trabajando en una nueva película de bajo presupuesto, que cuenta con efectos especiales y de maquillaje, sangre y sexo fácil. Pero la diversión y las bromas en el plató se van conviertiendo en tragedia, poco a poco. Una explosiva y misteriosa mujer está sembrando el pánico con sus sangrientos asesinatos. Larry, el invidente director de la película, intenta que ni siquiera este inconveniente afecte al curso del rodaje. Mientras, la inocente Jennifer mantiene un triángulo amoroso con dos de los miembros del grupo, Casey y Jerry.

Frank Pierce (Nicolas Cage) es un paramédico que trabaja en el turno de noche en Nueva York. Frank está al borde del colapso, debido al estrés, la falta de sueño y la culpa por no poder salvar a sus pacientes. Frank tiene que lidiar con compañeros excéntricos, enfermeras hostiles, drogadictos, pandilleros y fantasmas de los muertos que le atormentan. Su única esperanza es Mary Burke (Patricia Arquette), la hija de un hombre al que intentó reanimar. Frank se siente atraído por ella y trata de ayudarla a superar su adicción. Frank tendrá que enfrentarse a sus propios demonios y encontrar un sentido a su vida.

Frannie Avery, profesora de escritura creativa, vive sola en Nueva York. Inteligente y reservada, se dedica a investigar sobre el lenguaje de la calle y la novela policíaca. Pero una noche algo cambia en su vida: presencia involuntariamente un momento de intimidad entre un hombre y una mujer. La carga erótica de la situación la paraliza y, aunque no llega a ver el rostro del hombre, no olvidará el tatuaje de su muñeca ni su sensual mirada. Al poco tiempo, se entera, al ser interrogada por un policía, de un oscuro crimen cometido cerca de su apartamento. El detective Malloy, un hombre seductor, que a Frannie le resulta extrañamente familiar, cree que ella puede saber algo. Aunque Frannie intenta mantener las distancias, no puede evitar sentirse atraída por él.