Han pasado ya veinte años desde que Harry y Lloyd se conocieran y formaran el divertido dúo que nos hizo reír con sus disparatadas ocurrencias, pero ninguno de los dos parece haber madurado. Harry tiene una hija a la que apenas conoce, y necesitando un trasplante de riñón, intenta localizarla para pedirle que le done uno de los suyos.

Vemos la historia de la vida amorosa de un hombre a través de los ojos de su mejor amigo, su perro Winston, que, mordisco a mordisco, se va revelando a través de las comidas que comparten.

Maya Dolittle (Kyla Pratt) quiere ser una adolescente normal, pero tiene un pequeño problemilla: que ha heredado de su padre su insólita capacidad para hablar con los animales. Este don le ocasiona innumerables dificultades con sus padres y está volviendo locos a sus amigos. Durante unas vacaciones veraniegas en un rancho para aprendices de vaqueros, Maya hace todo lo posible por ocultar su singular talento y pasar desapercibida, pero cuando sus amigos se encuentran en peligro, Maya, naturalmente, acude en su socorro de esa manera tan peculiar que tienen los Dolittle: reclutando la ayuda de los escandalosos animales parlantes del rancho.